奈諾沙星是美國寶潔公司開發的全球首個無氟喹諾酮類抗菌藥,可用于治療對奈諾沙星呈現敏感的肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌以及肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌所致的成人(≥18歲)社區獲得性肺炎,較其它氟喹諾酮類抗菌物的活性強。
奈諾沙星屬于醫保乙類目錄,當前浙江醫藥的銷售額已經突破1.5億元人民幣,有人預測奈諾沙星或將成為一個10億元的品種。除浙江醫藥外科倫、大光、民康等藥企的仿制藥注冊也在審批中。
奈諾沙星原料藥的合成工藝如下
奈諾羧酸(1-環丙基-7-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-甲酸)保護羥基后和MAP(N-[(3S,5S)-5-甲基-3-哌啶基]-胺基甲酸乙酯-1,1-二甲基乙酯)經歷芳香親核取代后分別脫Boc和羥基保護基得到目標產物。
其中MAP可以用L-谷氨酸為原料經過甲基化上BOC、拔氫上甲基、胺酯交換、脫水得氰基、芐胺參與的氰基還原合環得到目標產物
還可以用L-谷氨酸為原料經過甲基化上BOC、拔氫上甲基、還原制取二醛、還原氨化合環制取。
奈諾羧酸可以用2,4?二氟溴苯為原料,LDA拔氫后可以直接用甲基過氧化物上甲氧基,然后經過格式反應插羰得到2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸,2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸和丙二酸單乙酯鉀鹽親核取代后脫羧可以得到2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯,2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯經歷類似克腦文反應的過程得到中間體后和環丙氨反應得到2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-環丙基氨基丙烯酸乙酯,進一步經歷芳香親核取代和水解得到目標產物。